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重新编程雷帕霉素以创造新的小分子药物

2019-04-26 12:39:03 科技资讯163℃

  ?重新编程雷帕霉素以创造新的小分子药物

  目前大部分药物开发?#25216;?#20013;在小分子药物的发现上,小分子药物是一组可以进入细胞以改变生物分子(如蛋白质)活性的物质。这些药物的作用是抑制或改变与疾病相关的细胞通路,并以不良方式改变。这类分子的一个突出例子是新兴的一类靶向抗癌药物,它通过干扰生长,进展和生长所需的特定途径起作用。癌细胞的传播。这些药物的目的是阻止癌细胞扩散或扩散或彻底杀死它们。尽管经过大量努力,发现新的自然启发治疗 - 换句话说,药用 - 小分子仍然是现代药物开发的主要挑战,因为大多数这些分子是由自然界中的真菌或细菌产生的,并且难以获得足够的数量。另一个挑战是难以合成复杂的小分子,这些小分子已经进化了数十亿年的进化以靶向特定的细胞蛋白因子。到目前为止,这些原因阻止了科学家们发现天然存在的小分子用于药物发现的全部潜力。研究两种知名药物,以完全瞄准新蛋白质现已成为约?#19981;羝战?#26031;大学和赫尔辛基大学生物技术研究所的一组研究人员已经成功开发出一种全新的策略,可以创造和发现具有前所未有的药物特性的新型小分子药物。这一发现的灵感来自于两种着名的小分子免疫抑制药物雷帕霉素?#36864;四?#21496;的独特药理特性。这些结构相似的药物分别通过靶向称为mTOR和神经钙蛋白的蛋白质来实现其治疗效果。

   然而,尽管它们具有不同的最终目标,但两种药物都结合?#35828;?#19977;种称为FKBP12的蛋白质,这是足够的细胞效力和最佳药物样式所必需的。在由约?#19981;羝战?#26031;大学刘军教授发起的新研究中,作者旨在重新编程。雷帕霉素通过保持雷帕霉素?#36864;四?#21496;的部分结合FKBP12并改变剩余的一半分子,以靶向mTOR和钙调神经磷酸酶以外的全新疾病相关蛋白。这一目标是通过开发一种新的化学合成创新方法实现的创建了一个巨大的雷帕霉素样杂交分子库,被命名为“rapafucins。”45,000改变了RAPAMYCIN-like混合分子刘氏实验室使用新的合成策略创造了45 000个独特的rapafucins池。筛选这个化合物库导致了一种新的杂交分子的鉴定,研究人员将其命名为“rapadocin”,它可以有效地抑制细胞核苷的摄取而没有毒性细胞作用。随后,Paavilainen实验?#25233;?#26126;了rapadocin直接靶向一种名为ENT1的蛋白质。这种蛋白?#26159;?#20837;所有哺乳动物细胞的质膜中,是细胞摄取核苷所需的主要蛋白质通道,核苷是所有细胞类型中合成DNA和RNA的重要信号分子和前体。重要的是,rapadocin的能力抑制ENT1依赖于与FKBP12的相互作用。这使得rapadocin能够保留雷帕霉素的合适药理学特性,并允许在动物疾病模型中测试ENT1抑制作用。然后,作者开?#30142;?#35797;rapadocin在肾缺血再灌注模型中的作用。在例如心脏病发作或中风之后血液流向器官或组织?#20445;?#21487;以导?#30053;?#28748;注损伤。在这些实验中,rapadocin在损伤期间阻断了核苷腺苷的摄取,这表明rapadocin是一种很有希望的铅用于开发治疗这种损伤的新疗法的化合物。最重要的是,这项重新编程雷帕霉素的工作现在允许学术界和工业界的科学家发现针对常规小分子难以靶向的蛋白质的全新抑制剂。

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